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Wie Wurm, Fliege und Kollegen das Altern entschlüsseln

on 8. Juli 2014

Vor rund zwanzig Jahren identifizierte die Biologin Cynthia Kenyon eine Mutation im Gen namens daf-2 im Fadenwurm Caenorhabditis elegans. Dieser kleine Wurm hat sich inzwischen zusammen mit der Fruchtfliege Drosophila melanogaster zur Speerspitze der Altersforschung gemausert. C. elegans lebt unter normalen Bedingungen rund 14-20 Tage, mit einer mutierten Version des Gens daf-2 verlängert sich seine Lebensspanne um bis zu 100%1. Wirkliche Nachteile hat C. elegans dabei nicht. Er (oder besser gesagt es – die Würmer sind normalerweise Hermaphroditen) entwickelt sich vielleicht ein wenig langsamer, aber legt noch immer seine Eier und bewegt sich quickfidel.

Effiziente Schadensbegrenzung in gestressten Zellen

Was macht dieses Gen also? daf-2 kodiert einen Hormonrezeptor, der hauptsächlich auf Signale reagiert, die von Nervenzellen ausgeschüttet werden2. Diese Signale werden vor allem produziert, wenn der Wurm genug zu essen hat. daf-2 leitet dieses ‚Wir-haben-Nährstoffe‘-Signal weiter in die Zelle, die darauf das Wachstumsprogramm aufrecht erhält. Für den Organismus bedeutet es, dass er seine Ressourcen in die Fortpflanzung stecken soll. Fehlen diese aktivierenden Signale aber, hungert der Wurm normalerweise. In diesem Fall muss die Zelle Ruhe bewahren. Es wird Zeit ein Notfallprogramm hochzufahren, welches die Zelle vor Schäden schützt. Das sorgt für einen immensen Vorteil, denn sobald wieder Futter vorhanden ist, schaltet der Wurm wieder das normale Programm hoch. Akkumulierte er während der Fastenzeit zu viele Schäden, wäre es ihm vielleicht nicht mehr möglich, seinen Fortpflanzungszyklus zu einem späteren Zeitpunkt fortzusetzen.

cellfig3 aging

Wenn DAF-2 aktiv ist, verhindert es durch eine Signalkaskade, dass ein Protein namens DAF-16 in den Zellkern wandert, wo es weitere Gene einschaltet. Die von Cynthia Kenyon und David Gems charakterisierten Mutationen im Gen daf-2 haben Probleme damit, DAF-16 zurückzuhalten. Auch unter normalen Bedingungen wandert DAF-16 in den Zellkern und aktiviert Gene. Was sind das für Gene? Zwar ist noch nicht die Funktion all dieser Gene geklärt, doch einige helfen dabei, Proteine richtig zu falten. Das ist wichtig, denn falsch gefaltete Proteine richten Schäden an. Desweiteren finden sich Dismutasen, die Sauerstoffradikale entfernen3. Auch unter dem Mikroskop ist der Effekt sichtbar: Während sich normale, zwölf Tage alte Würmer kaum mehr bewegen, sind daf-2 Mutanten noch immer agil. Sie schrumpfen nicht und die Morphologie zeigt einen verlangsamten altersbedingten Zerfall. Zusammengefasst altern diese Würmer tatsächlich extrem langsam.

Und beim Menschen? Nur weil wir in Fadenwürmern, die doch ziemlich weit entfernte Verwandte sind, solch einen Effekt beobachten können, sagt das noch lange nichts über den Menschen aus. Allerdings ist dieses System so konserviert, dass wir noch immer die gleichen Gene haben. Auch wir haben den Hormonrezeptor  DAF-2 (bei uns heisst er IGF1R) und DAF-16 (bei uns FoxO3a). Mehrere Studien zeigten, dass bei ungewöhnlich vielen über Hundertjährigen Mutationen im Gen FoxO3a vorhanden sind4 5 . Diese Mutationen führen sehr wahrscheinlich dazu, dass FoxO3a gerne mal in den Zellkern schleicht und ein paar Stress-Gene aktiviert. Als Konsequenz sind die Träger der mutierten Version gegen allerhand Zivilisiationskrankheiten gewappnet und erreichen eine ungewöhnlich lange Lebensspanne.

Überwachung des Nährstoffhaushaltes in Zellen

Als Basler darf man an dieser Stelle stolz sein. mTOR wurde mitunter von Mike Hall, Professor am Biozentrum der Universität Basel, entdeckt. mTOR ist ein Komplex aus unterschiedlichen Proteinen. Es existieren auch zwei verschiedene Formen, mTORC1 und mTORC2. Für uns von speziellem Interesse ist mTORC1, denn die meisten Ergebnisse über das Altern stammen von dieser Form.  Ähnlich wie bei DAF-2/DAF-16 führt eine Inaktivierung des Proteinkomplexes mTOR zu einer Verlängerung der Lebensspanne. Dies wurde in C. elegans, in D. melanogaster und in der Maus gezeigt.

Was ist die Aufgabe von mTOR? Auch hier teilt es eine Ähnlichkeit mit DAF-2: Es überwacht den Nährstoffhaushalt der Zelle, allerdings nicht über hormonelle Signale. Vielmehr überwacht es den Aminosäuregehalt in der Zelle6 und entscheidet auch dann wieder, ob das Wachstumsprogramm aufrecht erhalten oder abgeschaltet werden soll7. Der Output nach der Inaktivierung unterscheidet sich ebenfalls von DAF-2/DAF-168. Unter anderem wird die Proteintranslation gestoppt. Dies führt zu einer drastischen Reduktion der benötigten Energie. Gleichzeitig werden über diesen Weg einige Gene aktiviert, die die Zelle vor Schäden schützt. Daneben wird auch die Autophagie aktiviert. Unter Autophagie versteht man einen Recycling-Prozess innerhalb der Zelle. Dabei werden unnötige Proteinkomplexe abgebaut und die Bausteine wiederverwertet. Dieser Selbsterneuerungsprozess ist ziemlich gesund für die Zelle, weil sie so auch gefährliche Ablagerungen los werden kann.

Das Schöne an mTORC1 ist, dass es schon eine Substanz namens Rapamycin gibt, die diesen Proteinkomplex inhibitiert. Rapamycin hat möglicherweise sogar eine Zukunft als Krebsmedikament vor sich, denn Krebszellen haben während des Nährstoffmangels, der durch Rapamycin vorgegaukelt wird, extreme Probleme, sich zu teilen und zu überleben. Gleichzeitig blockiert Rapamycin allerdings teilweise die Funktion des Immunsystems. Unter Laborbedigungen verlängert es allerdings signifikant die Lebensdauer der Modellorganismen9 10. Es besteht deswegen eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass Rapamcyin auch beim Menschen die Lebensdauer verlängert – solange man sich nicht eine Grippe einfängt.

Zusammenfassung

Die beiden aufgezeigten Netzwerke zeigen, dass in Modellorganismen (und auch im Menschen!) Gene existieren, die das Altern regulieren können. Dies ist allerdings erst der Anfang. Jährlich werden neue Mitspieler gefunden, die die Lebenspanne verlängern können. Man könnte sich auch eine pharmakologische Studie vorstellen, die gezielt nach Substanzen sucht, die FoxO3a in den Zellkern transportiert. Eine solche Studie wäre extrem leicht aufzusetzen und zu analysieren. Die gefundenen Substanzen könnten dann zuerst an Modelltieren getestet werden und dann – falls die Ergebnisse positiv sind – könnten auch Menschen von diesen Substanzen profitieren.

Serie: Die Abschaffung des Alterns?

  1. Die Abschaffung des Alterns? Einführung
  2. Wie Wurm, Fliege und Kollegen das Altern entschlüsseln

Fussnoten

[6] Das ist zumindest die zur Zeit gültige Theorie. Über mTOR, seine Untereinheiten und Interaktionspartner wird noch immer extensiv geforscht.
[8] In Realität interagieren beide Systeme und teilen sich sogar gewisse Signaturen11. Der Einfachheit halber ignorieren wir diesen Umstand. Es gibt mehrere Dutzend Studien zu beiden Systemen, doch wir beschränken uns hier auf die wichtigsten Informationen!
Image: wormbook.org