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Evolution der Langlebigkeit und vermisste Gene

on 7. Oktober 2014

TOPSHOTS--PAKISTAN-DISASTER-FLOODS

 

1. Evolution der Langlebigkeit
2. Die Suche nach Nullmutanten
3. Zusammenfassung
4. Quellenangaben

Evolution der Langlebigkeit

Die Länge der durchschnittlichen Lebensspanne eines Lebewesens ist eine ziemlich wandlungsfähige Eigenschaft. Eine Maus lebt mickrige zwei Jahre, ein Grönlandwal über 200 Jahre. Trotz dieses drastischen Unterschieds gehören beide Arten der Klasse der Säugetiere an. Natürlich, ein Grönlandwal ist viel grösser als eine Maus – und grosse Tiere werden grundsätzlich älter. Grösse alleine erklärt hierbei allerdings noch nicht, wieso ein Grönlandwal so extrem alt wird. Ein noch deutlicheres Beispiel ist der Vergleich zwischen der Hausmaus und dem Nacktmull. Beide Tiere gehören der Ordnung Nagetiere an, doch ein Nacktmull wird über 20 Jahre alt! Der Nacktmull ist resistent gegen Krebs (Wissenschaftler führen dies auf eine veränderte Hyaluronsäure zurück, die eine wichtige Rolle in der Früherkennung von malignen Zellen spielt1) und verfügt über eine einmalige effizientere Proteinsynthese, die Zellen vor der Akkumulation schädlicher Proteine schützt2. Ein weiteres Beispiel sind Hunde. Kleine Hunde werden älter als ihre grossen Artgenossen (womit die Aussage, dass grosse Tiere grundsätzlich älter werden, widerlegt wäre)3. Die Gründe sind hierbei noch nicht aufgeklärt. Es ist auch nicht klar, ob der „Kleinwuchs“ mit der Langlebigkeit gekoppelt ist, oder ob hier zwei Eigenschaften zufällig während der Zucht miteinander selektioniert wurden.

Auch der Mensch stellt mit seiner Langlebigkeit ein interessantes Beispiel dar. Dabei sei eines vorweg genommen: Das durchschnittliche Höchstalter4 stieg durch die Industrialisierung weniger markant an, als man zunächst schätzen würde. Die Lebenserwartung in einem Industrieland liegt bei etwa 75 bis 80 Jahren5. Aber auch Individuen in Jäger- und Sammlergesellschaften erreichten schon ein erstaunliches Höchstalter von über 60 Jahren6. Die geringe durchschnittliche Lebenserwartung stammt lediglich von der hohen Kinder- und Jugendsterblichkeit. Überlebte man diese Phase, wurde man oftmals auch ziemlich alt – es sei denn, man wurde Opfer einer Gewalttat.

Vergleicht man die hohe Lebenserwartung von Menschen mit unseren nächsten Verwandten – den Schimpansen – fällt vor allem eines auf: Die Menschen werden viel älter. Schimpansen werden in der Gefangenschaft wie auch in der Wildnis nur bis zu maximal fünfzig Jahre alt. Meist sterben sie viel früher6. Es ist also nicht nur der aufrechte Gang, unser grösseres Gehirn und unsere Sprache, sondern auch unser hohes Alter, das uns von unseren nächsten Verwandten unterscheidet. Was sind die Gründe hierfür? Die „Grossmutter-Hypothese“ sagt aus, dass es für das Überleben der Enkelgeneration von Vorteil war, wenn ihre Grosseltern7 noch am Leben waren. Die Grosseltern konnten sich um die Enkel kümmern, während die weitaus fitteren und deswegen effizienteren Eltern auf Nahrungssuche gingen oder anderen anstrengenden Arbeiten nachgingen. Die Evolution würde in diesem Fall Gene begünstigt haben, die Langlebigkeit zur Folge hätten8.

Eine andere mögliche Hypothese hängt mit der Komplexität unserer zu erlernenden Fähigkeiten zusammen. Im Gegensatz zu den Raubtieren, die durch Schnelligkeit und mit ihren tödlichen Klauen oder Reisszähnen zu effizienten Killern werden, steht der Mensch ziemlich armselig da. Was uns aber dennoch gefährlich macht, ist unsere Lern- und Koordinationsfähigkeit innerhalb einer Gruppe. AnthropologInnen ermittelten in Studien, dass es rund zehn Jahre benötigt, um einen effizienten Jäger auszubilden9. Hinzu kommt, dass es fast zwanzig Jahre benötigt, bis ein Mensch ausgewachsen ist10. Die Höchstleistung eines Jägers ist deswegen erst mit ungefähr fünfundzwanzig bis dreissig Jahren erreicht. Es wäre deswegen alles andere als vorteilhaft, wenn der Menschen bei der Entwicklung seiner Jagdfähigkeiten durch die verheerenden Folgen des Alterns gestört würde. In Anbetracht unserer ungefährlichen Physis, die wir durch jahrelanges Erlernen wettmachen können, liegt es auf der Hand, dass es auch hier einen selektiven Druck gibt, dieses Lernfenster beziehungsweise die effiziente Anwendungsdauer unserer Fähigkeiten auszudehnen. Wir hätten wohl kaum den Sprung aus dem Urwald geschafft, wenn wir das Jagen und das Überleben in weniger nährstoffreichen Gebieten nicht gemeistert hätten. Die Evolution der Langlebigkeit spielte also eine womöglich nicht zu vernachlässigbare Rolle in unserem Erfolg.

Aber welche Veränderungen haben sich in der DNA angesammelt, die uns von einem Schimpansen unterscheiden und gleichzeitig ein langes Leben begünstigen? Bisher ist in diesem Feld sehr wenig geforscht worden. Vor allem ist unser Wissen auch sehr begrenzt, um eine solche komparative Herangehensweise durchzuführen (dies gilt auch zwischen anderen Tierarten).

Ansatzweise existieren schon Ideen, die einen Mechanismus beschreiben. Eine weitläufig diskutierte Hypothese hängt mit Ausdauertraining beziehungsweise Mittelstreckenlaufen zusammen. Der aufrechte Gang ( = Gehen in diesem Kontext) alleine ist keine Erklärung für einige anatomische Anpassungen unseres Bewegungsapparates. Vielmehr spricht einiges dafür, dass wir (auch) aufs Laufen spezialisiert sind11.

Dass Sport gegen altersassoziierte Krankheiten vorbeugen kann, haben wir schon im vorherigen Artikel angeschnitten, doch die Evolution des Gens ApoE stellt eine Besonderheit dar, die wir hier diskutieren werden. Das Protein ApoE spielt eine wichtige Rolle beim Transport gewisser Lipoproteine und Cholesterole im Blut. Von ApoE existierten die Allele E2, E3 und E4. In der Evolution der Menschen ist E4 die älteste Version. Es wird mit einer erhöhten Kapazität, Vitamin D zu synthetisieren, in Verbindung gebracht. Eine effizientere Vitamin D-Synthese mithilfe des Sonnenlichts ist in der frühen Menschheitsgeschichte von Bedeutung, weil wir durch das damals noch vorhandene Fell und die dunkle Hautpigmentierung Probleme hatten, den Bedarf zu decken. Als jedoch eine dunkle Hautpigmentierung als UV-Schutz durch das Abwandern in nördlichere Gebiete überflüssig wurde, entstand ein neues Allel namens E312. Studien haben gezeigt, dass das Allel ApoE4 eines der grössten Risikofaktoren für die Manifestation der Alzheimerkrankheit darstellt. Der schädliche Effekt lässt sich neutralisieren, wenn die Träger der gefährlichen Kopie mehrere Stunden Sport pro Woche treiben. Dies suggeriert in den Augen der WissenschaftlerInnen, dass die Evolution der Menschen mit Mittelstreckenlaufen gekoppelt sein könnte13.

Sportliche Aktivität ermöglichte in diesem Beispiel die Evolution eines Gens namens ApoE4, welches für die erfolgreiche Ausbreitung der Menschheit von Nöten war. Seine extrem negativen Effekte wurden durch unsere Verhaltensweisen kompensiert, ehe eine ‚gesündere‘ Form auftauchte, die allerdings nicht mehr alle Vorteile der früheren Version (z.B. die effizientere Synthese des Vitamin D) enthielt. Diese Vorteile wurden zu diesem Zeitpunkt – aus welchen Gründen auch immer – aber auch nicht mehr benötigt. Nach der Hypothese der Wissenschaftler war über mehrere Jahrhunderttausende Bewegung ein elementarer Teil des täglichen Lebens, was die Evolution von Genen ermöglichte, die uns auf den ersten Blick einen Vorteil ermöglichen, bei Abwesenheit von physischer Aktivität allerdings ihr zweites Ich offenbaren. Manch einer könnte an dieser Stelle den Einwand erheben, dass hier zu sehr auf Sport fokussiert wird. Die Abwesenheit physikalischer Aktivität führt nicht zu einer drastisches Reduktion der Lebensspanne, sondern erhöht lediglich das Sterberisiko14. Selbstverständlich existieren weitere uns noch unbekannte Mechanismen, die unsere Lebensspanne determinieren. Nichtsdestotrotz könnte ein vertieftes Verständnis unseres evolutionären Werdegangs zu einem besseren Verständnis unserer altersassoziierten Krankheiten und zur Identifikation weiterer Gene führen, deren pharmakologische Manipulation das Leben verlängern könnte.

Dass dies keine reine Fiktion ist, verdeutlicht eine Studie, die die evolutionäre Anpassung von Eisbären an ihren Lebensraum und ihre Lebensweise untersuchte. Tatsächlich fanden sich Unterschiede zu Schwarzbären, die erklärten, wieso Eisbären nicht aufgrund ihrer fettreichen Ernährung an Stoffwechselkrankheiten erkranken15.

Die Suche nach Nullmutanten

Normalerweise führen Mutationen lediglich zu kleinen Änderungen in der Sequenz eines Proteins, was dessen Funktion beeinträchtigen kann. Einige Mutationen sind so schwerwiegend, dass das Gen nicht mehr in das Protein umgeschrieben werden kann. Biologen sprechen in solch einem Falle von einem Nullallel, einer Loss-of-Function-Mutation beziehungsweise einem „Knockout“16. Alle drei Begriffe stellen einen besonders drastischen Fall dar, denn das Protein wird komplett ausradiert. Knockouts sind unerlässlich für die medizinischen und molekularbiologische Forschung. Erst durch das Fehlen eines Proteins kann dessen Wichtigkeit und Bedeutung für den Organismus evaluiert werden.

Als WissenschaftlerInnen ein Nullallel eines augenscheinlich wichtigen Muskelproteins in einem gesunden Menschen fanden, war das Erstaunen gross. Umgehend setzten sie es sich zum Ziel, weitere Knockouts zu finden, die keine (offensichtlichen) Beschwerden auslösen. Während bei Mäusen schon lange mit Hilfe molekularbiologischer Methoden an einer Datenbank gearbeitet wird, wo jeder nicht-tödliche Knockout charakterisiert und erfasst wird, ist dies bei Menschen aus offensichtlich ethischen Gründen nicht möglich. Dies stellt aber kein Hindernis dar, durch blosses Suchen, weitere Knockouts zu finden17. Die Forscher waren vor allem interessiert, fehlende Gene zu finden, die kein offensichtliches Erscheinungsbild (wie zum Beispiel eine schlimme Krankheit) herbeiführen. Man beschloss, vor allem isolierte Gruppen und Subkulturen, die aus traditionellen Gründen nahe Verwandte heirat(et)en, zu genotypisieren – also ihre gesamte DNA zu sequenzieren. Ohne gross ins Detail einzugehen, ist in diesen Menschen eine Anreicherung von Mutationen zu erwarten. Ziel ist es, das Genom von 200’000 Finnen und Finninnen und 10’000 pakistanischstämmigen Briten und Britinnen zu sequenzieren zu und analysieren18.

Was hat das nun alles mit dem Altern zu tun? Eine Knockout kann im besten Falle sogar gesünder sein als das normale, funktionelle Gen. Eine schon viel früher gefundene Loss-of-Function-Mutation in einem Gen namens PSCK9 schützt vor Herzkrankheiten, indem es die Level von LDL-Cholesterin senkt18. Eine weitere, erst in diesem Jahr publizierte Studie fand ein Gen namens SLC30A8, dessen Verlust das Risiko, an Diabetes Typ-2 zu erkranken, senkt19. Dies sind zwei Krankheiten, die stark mit dem Altern assoziiert sind.

Die gesammelten Daten rund um die menschlichen Knockouts sind auch für die pharmakologische Forschung von besonderem Interesse. Während für den Therapieerfolg oftmals eine gewisse Balance wichtig ist, sieht dies bei den Knockout-Genen anders aus. Eine Substanz dürfte die ‘aktive’, normale Version mit extrem hoher Effizienz blockieren. Schliesslich braucht es die Aktivität nicht. Dies steht im Kontrast zu vielen anderen Medikamenten. Zum Beispiel muss die Unterdrückung des Immunsystems (zum Beispiel durch Rapamycin) nach einer Organtransplantation genau reguliert werden, ansonsten würden sich lebensbedrohliche Infektionen manifestieren.

Auch bei der Suche nach Knockouts kratzt man erst an der Oberfläche. Die Sequenzierung eines gesamten menschlichen Genoms ist ein zur Zeit teurer Prozess, dessen Kosteneffizienz aber einer dem Mooreschen Gesetz ähnlichen Kurve folgt. Es bleibt abzuwarten, welche weiteren interessanten Funde in den nächsten Jahren publiziert werden und ob aus ihnen eine neue Therapiemöglichkeit entwickelt werden kann.

Zusammenfassung

Um die Frage zu beantworten, wieso Tiere (und Menschen) im Vergleich zu ihren nächsten Verwandten über eine andere Lebensdauer verfügen, fehlen uns viele Informationen. Allerdings ist nicht von der Hand zu weisen, dass ein besseres Verständnis auch zu weiteren rationalen Methoden führen kann, die sich letztlich positiv auf die Lebensdauer auswirken. Die Evolution kann uns aufzeigen, welche Prozesse von Bedeutung sind und uns sogar einen effizienteren Mechanismus vorschlagen (z.B. verbesserte Proteinsynthese, Beseitigung maligner Zellen oder die Verhinderung von Stoffwechselkrankheiten). Mit welchen Methoden wir diese Erkenntnisse in Therapien umwandeln, ist allerdings eine andere Frage. Mit immer grösser werdendem Wissen und Technologien wird sich hier auf Dauer sicherlich eine praktikable Lösung finden.

Menschen, denen komplette Gene fehlen, stellen eine neue Möglichkeit dar, nach vorteilhaften Eigenschaften zu suchen. Es sei allerdings angemerkt, dass die Abwesenheit eines Gens möglicherweise ebenfalls mit negativen Konsequenzen verbunden ist, die strikt kontextgebunden oder nicht offensichtlich sind. Epidemiologische Studien sind deswegen wichtig, bevor man sich an die Entwicklung einer Therapie macht, die das funktionelle Gen bei Patienten ausschaltet.

Quellenangaben

[1] Tian, X., Azpurua, J., Hine, C., Vaidya, A., Myakishev-Rempel, M., Ablaeva, J., … & Seluanov, A. (2013). High-molecular-mass hyaluronan mediates the cancer resistance of the naked mole rat. Nature, 499(7458), 346-349.

[2] Azpurua, J., Ke, Z., Chen, I. X., Zhang, Q., Ermolenko, D. N., Zhang, Z. D., … & Seluanov, A. (2013). Naked mole-rat has increased translational fidelity compared with the mouse, as well as a unique 28S ribosomal RNA cleavage. Proceedings of the National Academy of Sciences, 110(43), 17350-17355.

[3] Kraus, C., Pavard, S., & Promislow, D. E. (2013). The size–life span trade-off decomposed: why large dogs die young. The American Naturalist, 181(4), 492-505.

[4] Statt den Schnitt der ganzen Bevölkerung zu nehmen, wäre es vielleicht besser, nur die ältesten 25% zu nehmen. Der Unterschied zwischen vorzeitlichen Jäger- und Sammlergesellschaften und industrialisierten Gesellschaften betrüge in einem solchen Fall nur noch einige Jahre. Die Möglichkeit alt zu werden (über 60 in diesem Kontext), bestand also schon immer.

[5] http://de.wikipedia.org/wiki/Lebenserwartung

[6] Finch, C. E. (2010). Evolution of the human lifespan and diseases of aging: Roles of infection, inflammation, and nutrition. Proceedings of the National Academy of Sciences, 107(suppl 1), 1718-1724.

[7] Auch wenn gewisse prähistorische Gesellschaften nicht monogam waren und die Vaterschaft der Kinder weitgehendst ungeklärt war, ändert sich nichts daran, dass die „Grosselterngeneration“ ihre Ressourcen in die Erziehung der „Enkelgeneration“ steckte.

[8] Hawkes, K. (2004). Human longevity: the grandmother effect. Nature, 428(6979), 128-129.

[9] Gurven, M., Kaplan, H., & Gutierrez, M. (2006). How long does it take to become a proficient hunter? Implications for the evolution of extended development and long life span. Journal of human evolution, 51(5), 454-470.

[10] Im Gegensatz zu den Schimpansen ist unser Gehirn viel grösser ist. Die Entwicklung unseres Gehirns benötigt deswegen mehr Zeit, was das Zeitfenster der Kindheit und der Jugendlichkeit ausdehnt. Als alleinige Erklärung kann dies allerdings nicht gelten, wieso wir länger leben. Es besteht die Möglichkeit, dass eine längere Entwicklungsdauer sich auch positiv auf unsere Lebensdauer nach der Pubertät auswirkt.

[11] Bramble, D. M., & Lieberman, D. E. (2004). Endurance running and the evolution of Homo. Nature, 432(7015), 345-352.

[12] Ob dies der tatsächliche Grund für die Entstehung des Allels E3 war, ist heiss diskutiert. Auf jeden Fall mussten die Vorteile des E4 Allels über die Zeit schwächer werden, was es dem Allel E3 ermöglichte, sich auszubreiten.

[13] Raichlen, D. A., & Alexander, G. E. (2014). Exercise, APOE genotype, and the evolution of the human lifespan. Trends in neurosciences, 37(5), 247-255.

[14] Warburton, D. E., Nicol, C. W., & Bredin, S. S. (2006). Health benefits of physical activity: the evidence. Canadian medical association journal“<, 174(6), 801-809.

[15] Liu, S., Lorenzen, E. D., Fumagalli, M., Li, B., Harris, K., Xiong, Z., … & Wang, J. (2014).Population genomics reveal recent speciation and rapid evolutionary adaptation in polar bears. Cell, 157(4), 785-794.

[16] Diese Wörter sind in diesem Kontext allesamt Synonyme.

[17] http://codifiedgenomics.com/content/human-knockout-project

[18] http://www.sciencemag.org/content/344/6185/687

[19] Flannick, J., Thorleifsson, G., Beer, N. L., Jacobs, S. B., Grarup, N., Burtt, N. P., … & Molven, A. (2014). Loss-of-function mutations in SLC30A8 protect against type 2 diabetes. Nature genetics, 46(4), 357-363.

Serie: Die Abschaffung des Alterns?

  1. Die Abschaffung des Alterns? Einführung
  2. Wie Wurm, Fliege und Kollegen das Altern entschlüsseln
  3. Weniger essen, länger leben?
  4. Evolution der Langlebigkeit und vermisste Gene